Farmacologia - Receptor Glutamato e Gaba / Fármacos ansiolíticos e hipnóticos / Depressão / Anticonvulsivantes

Receptor Glutamato

- AA excitatório.

- Amplamente distribuído no SNC.

- O glutamato pode ser produzido a partir da glutamina através da ação de glutaminase. Pode também ser precursor da formação do GABA dentro do metabolismo através da descarboxilase do ácido glutâmico. Também pode ser produzido a partir do oxoglutarato como precursor da ação da GABA T. 

- Se liga ao seu neurotransmissor, vai haver influxo de cálcio para dentro da célula, ocorrendo a despolarização.

- O glutamato ativa: Receptores ionotrópicos – receptores rápidos de neurotransmissores. 3 tipos: NMDA, AMPA e Cainato; e Receptores metabotrópicos (acoplados a proteína G) – função reguladora.

            O glutamato é produzido a partir de glutamina com ação da glutaminase. É armazenado em vesículas. Quando chega o impulso nervoso há um influxo de cálcio no neurônio pré-sináptico, o glutamato é liberado na fenda sináptica e vai fazer ação no neurônio pós-sináptico através dos seus receptores. Esse glutamato pode ser recaptado por um astrócito (célula da Glia – auxiliar) lá é convertida em ação da glutamina sintase em glutamina e exportado para o neurônio pré-sináptico.

O glutamato também pode ser recaptado diretamente para um neurônio pré-sináptico, e armazenado novamente em vesículas.

Pode acontecer dessa via estar hiper ativada devido à uma ampla liberação de glutamato na fenda, fazendo que fique hiper ativada, causando intoxicação, causando grande influxo contínuo de Ca = excitotoxicidade. Essa reação lesa os neurônios causando neuro degeneração. Os fármacos atuam inibindo, diminuindo ou modulando ação excitatória.

Ou seja, pode acontecer a exposição excessiva dos neurônios ao glutamato pode causar um aumento exagerado de entrada de Cálcio através dos canais dos receptores de NMDA do glutamato, com consequente agravamento das lesões neuronais (mecanismo excitotóxico).

 Receptor GABA  

- AA. Inibitório.

- Principal neurotransmissor inibidor do cérebro.

- Existem vários tipos de receptores GABA (GABA-A, GABA-B, GABA-C) que podem ser do tipo inotrópicos, metabotrópicos, permeáveis dos ânions (Cl-) e cátions (Na +).

- Neurônios gaba estão localizados no córtex, hipocampo e estruturas límbicas.

- O GABA é sintetizado a partir de Glutamato.

Uma vez sintetizado, GABA, é inserido em vesículas prontas para serem liberadas na fenda sináptica. Quando o estímulo do nervo ocorre, GABA é liberado no neurônio pré-sináptico e atinge o neurônio pós-sináptico que é reconhecida pelos receptores GABA-A E GABA-B. O GABA é recapturado pelas células da glia e convertido em glutamato, sendo exportado de volta ao neurônio pré-sináptico.

* Receptores GABA-A

- Apresentam sítios de ligação de benzodiazepínicos.

- Receptor GABA abre o canal de Cl, causando hiperpolarização da membrana, reduzindo a sua excitabilidade.

* Receptores GABA-B

- Localizados pré e pós sinapticamente.

- Acoplados a proteína G - classe C inibitória.

- Inibem canais de Ca operado por voltagem (reduzindo assim a liberação do neurotransmissor).

- Abrem canais de potássio (reduzindo assim a excitabilidade pós-sináptica).

Fármacos ansiolíticos e hipnóticos

Os fármacos ansiolíticos são utilizados no tratamento dos sintomas da ansiedade, enquanto os fármacos hipnóticos são utilizados no tratamento da insônia. Apesar dos objetivos clínicos serem diferentes, as mesmas drogas são frequentemente usadas para ambas as finalidades, variando-se neste caso somente a dose para cada fim.

1 – Benzodiazepínicos:

Os benzodiazepínicos são usados como ansiolíticos e hipnóticos. Esses medicamentos não exercem efeitos antidepressivos.

- São agonistas – reguladores.

EX: (triazolam, midazolam, zolpidem, lorazepam, alprazolam, nitrazepam, diazepam, clordiazepóxido, flurazepam, e clonazepam).

Os benzodiazepínicos agem através de sua ligação a um sítio regulador específico sobre o receptor GABA-A potencializando, assim, o efeito inibitório do GABA.

O aumento na condutância do Cl (abre o canal de Cl, faz a hiperpolarização da membrana do neurônio) induzido pela interação dos benzodiazepínicos com o GABA, assume a forma de um aumento na frequência de abertura dos canais. Afetam principalmente o sistema límbico (unidade responsável pelas emoções).

- OBS: Flumazenil (antagonista) e impedem as ações dos benzodiazepínicos ansiolíticos. flumazenil pode ser usado no caso de superdosagem de benzodiazepínicos, e para reverter a ação sedativa dos benzodiazepínicos administrados durante a anestesia.

Ou seja, FLUMAZENIL, BLOQUEIA AS AÇÕES DO GABA.

- Os benzodiazepínicos causam:

- redução da ansiedade e da agressão;

- sedação, resultando em melhora da insônia;

- relaxamento muscular e perda da coordenação motora;

- supressão das convulsões (efeito antiepilético).

Em virtude dos sintomas físicos da abstinência (aumento da ansiedade, tremor e vertigem), os pacientes têm dificuldade em abandonar o uso dos benzodiazepínicos. Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem em sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da coordenação motora.

2 – Barbitúricos (pentobarbital, fenobarbital e tiopental):

Todos os barbitúricos exercem atividade depressora sobre o sistema nervoso central, produzindo efeitos semelhantes aos dos anestésicos de inalação.

Os barbitúricos potencializam a ação do GABA; entretanto, ligam-se a um sítio diferente no receptor de gaba/canal de cloreto, e sua ação parece ser muito menos específica. Parecem aumentar a duração da abertura dos canais de cloreto regulados pelo GABA.

- Atuam por baixar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico.

-Indicações:

- Sedação e hipnose;

- Adjuvante de anestesia;

- Ansiolítico;

- Anticonvulsivante.

3 – Agonistas dos receptores 5-HT (buspirona, ipsapirona e gepirona):  inibidor seletivo da receptação de serotonina

A buspirona é um potente agonista a nível dos receptores 5-HT1A (inibitórios da serotonina). Porém, ela não possui ação hipnótica, anticonvulsivante ou miorelaxante. A ipsapirona e a gepirona são semelhantes. Eles atuam sobre os receptores pré-sinápticos inibitórios, reduzindo assim a liberação de 5-HT e de outros mediadores. Além disso, inibem a atividade dos neurônios noradrenérgicos, e desta maneira, interferem nas reações de reatividade.

- A buspirona é ineficaz nos episódios de pânico.

- Esses medicamentos não causam sedação nem descoordenação motora, e não foram relatados efeitos de abstinência.

- Efeito adversos: Náuseas, tontura, cefaleia.

4 – Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (propranolol):

Essas drogas são utilizadas no tratamento de algumas formas de ansiedade, particularmente quando os sintomas físicos são incômodos, como sudorese, tremor e taquicardia. Sua eficácia depende mais do bloqueio das respostas simpáticas periféricas do que de qualquer efeito central. Algumas vezes são usados por atores e músicos para reduzir os efeitos do medo do palco.

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Depressão.

Depressão é a diminuição da síntese de serotonina.

Quimicamente, a depressão é causada por um defeito nos neurotransmissores responsáveis pela produção de hormônios como a serotonina e endorfina, que dão a sensação de conforto, prazer e bem-estar. Quando existe algum problema nesses neurotransmissores, a pessoa começa a apresentar sintomas como desânimo, tristeza, autoflagelamento, perda do interesse sexual, falta de energia para atividades simples.

 Na depressão acontece uma diminuição na quantidade de neurotramismissores liberados, mas a bomba de receptação e a enzima continuam trabalhando normalmente. Então um neurônio receptor captura menos neurotransmissores e o sistema nervoso funciona com menos neurotransmissores do que normalmente seria preciso. Para o tratamento da depressão são rotineiramente usados antidepressivos, que têm por objetivo inibir a recaptação dos neurotransmissores e manter um nível elevado dos mesmos na fenda sináptica. Havendo isso todo o humor se reestrutura e logo o doente se sente melhor.

Tratamento: Para aumentar os níveis de serotonina, tem que aumentar os níveis na fenda sináptica. Para isso, bloqueia a receptação de serotonina ou inibição do imao.

Mecanismo de ação:

O primeiro neurônio guarda vesículas com serotonina, quando chega um potencial de ação, e o neurônio é despolarizado, a serotonina é liberada na fenda sináptica, uma vez, liberada, pode entrar em contato com o segundo neurônio. O segundo neurônio contém receptores de serotonina, uma vez, que a serotonina se liga ao seu receptor, propaga sinal para o segundo neurônio, esse sinal tem que parar de alguma forma. Uma das formas é usar a molécula transportador de serotonina que faz a recaptura de serotonina para o primeiro neurônio, podendo recaptar e colocar na vesícula novamente, ou então, a serotonina vai ser destruída / degradada por uma enzima chamada de Monoamina Oxidase. Então, os antidepressivos vão se unir ao transportador de serotonina impedindo a passagem de serotonina da fenda sináptica para o primeiro neurônio, isso faz com que a serotonina fique mais tempo na fenda sináptica, ou seja, bloqueia a receptação de serotonina. Assim, a neurotransmissão se eleva.

- Medicações:

1- Inibidores seletivos da recaptura de serotonina (ISRS): Citalopram; Escitalopram fluoxetina; Fluvoxamina; Paroxetina; Sertralina.

2- Inibidores da monoamino oxidase (IMAO): Moclobemida; Tranilcipromina.

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Anticonvulsivante

*Convulsão x Crise epiléptica x Epilepsia

- Convulsão: Descarga neuronal.

- Crise epiléptica: Manifestações motora, sensoriais, comportamentais e/ou autonômicas.

- Epilepsia: Decorrência.

* Como são classificadas as crises epilépticas:

- Parcial: lesão em determina parte do cérebro. Ocorre em neurônios restritos em um dos hemisférios cerebrais.

-  Generalizada: Descargas generalizadas / excitações ao extremo. Se inicia e envolve rapidamente ambos hemisférios, não quer dizer que é em todo o cérebro.

- Parcial com generalização secundária.

Parciais	Generalizadas primárias
Parciais simples (sem alteração da consciência)	Não convulsivas (origem em ambos hemisférios, sem qualquer início focal detectável)
Com sintomas motores (excitação neuronal na região motora)	Ausência – pequeno mal. Aparece na infância, pode ocorrer lapsos súbitos, várias vezes ao dia, apresenta baixa rendimento escolar, responde bem aos anticonvulsivantes, não há alterações neurológicas.
Com sintomas somatossensoriais (alterações da sensibilidades – tato)
Com sinais e sintomas autônomas (rubor, sudorese e piloereção)	Convulsivas
Com sinais e sintomas psíquicos (medo, dissociação, despersonalização, Déjávú e ilusões)	Mioclônicas (Contração muscular súbita e breve; uma parte ou todo o corpo. Associada a distúrbios metabólicos; doenças degenerativas do SNC e lesão cerebral anóxia).
	Fase Cônica (movimentos repetitivos de extensão e flexão)
Parciais complexas (comprometimento transitório da consciência - interação com o ambiente, resposta a estímulos verbais e visuais e memória e percepção)	Fase Tônica (Contração muscular generalizada)
Parciais c/ generalização sencundárias	Tônico-clônicas
	Atônicas – Perda do controle postural c/ 1-2 seg. Breve perda da consciência. Risco TCE.

- Fisiopatologia da convulsão:

A crise convulsiva ocorre devido a excitação excessiva de neurônios, causando a despolarização das membranas e consequente liberação de neurotransmissores predominantemente excitatórios.

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório liberado em uma crise epiléptica – causa excitotoxicidade e lesão neuronal. A propagação do impulso nervoso é de forma hiper sincrônica e excessiva por várias regiões cerebrais, inciando o desenvolvimento do estado convulsivo.

 Mecanismo de ação:

- Canais de sódio e cálcio voltagem dependentes – bloqueia os canais de Na+ e Ca+.

*Canais de Na+: Para a célula se despolarizar é necessário a abertura de canais de Na+, o sódio entra, no interior da célula que antes era negativo, fica positivo, a célula se despolariza. Entretanto, o canal de sódio se fecha, e por alguns instantes esse canal fica inativado, ou seja, resistente a uma nova abertura. Alguns anticonvulsivantes aumentam o tempo dessa inativação dos canais de sódio, diminuindo a despolarização sustentadas e hipersincrônicas, características da convulsão.

- Medicamentos - Bloqueio de canais de sódio – voltagem dependentes: Fenitoínas; Lamotrigna; Zonisamida; Oxcarbazepina; Carbamazepina.

*Canais de Ca+: Alguns anticonvulsivantes também podem bloquear os canais de Cálcio. O Ca+ ao entrar na célula neuronal, facilita a liberação de neurotransmissores, se esses neurotransmissores são liberados de forma exagerada ocorre uma transmissão neuronal excessiva, com o fechamento ou com o bloqueio dos canais de cálcio teremos menor quantidade de neurotransmissores na fenda sináptica consequentemente menor depolarização de membrana.

- Medicamento de bloqueio de Ca+: Etosoximida e Valproato

- Atividade do Gaba e canais de cloreto – potencializa o inibitório.

Barbitúricos promovem a abertura de canais de Cl- controlado por GABA consequentemente mais cloreto entra na célula. A célula fica hiperpolarizada, ou seja, a célula fica mais resistente à despolarização que é uma característica da convulsão (despolarização excessiva).

- Medicamento que potencializa os efeitos do GABA: Viagabatriba; Tiagabrina; Fenobarbital; 

- Receptores de glutamato – inibidores de glutamato.

O fármaco consegue inibir o processo de despolarização excessiva e sustentada – característica da convulsão.

- Medicamento que inibe o efeito glutamato: Triazínicos;